“理论可行，但需要知道PAC-FUS1在细胞表面的暴露表位。”宋子墨说，“融合蛋白通常会有新的抗原表位产生，这些可能是理想的靶点。”
“我们有初步的质谱数据。”凯瑟琳调出另一份文件，“PAC-FUS1的胞外部分主要来自原来的粘附分子，但融合点附近产生了一段新的短肽序列，大约15个氨基酸，在正常人体组织中从未表达过，这应该是肿瘤特异性的新抗原。”
杨平仔细查看那段序列：“如果这段序列确实暴露在细胞表面，并且构象稳定，那确实是绝佳的靶点，但需要验证它的可及性，而且我认为它可能成为我们的补充，研究它们的区别，我可以找到更多的秘密。”
“我们可以合作验证。”凯瑟琳提议，“我提供PAC-FUS1肿瘤的类器官和细胞系，你们用你们的平台研究其表面抗原谱。当然，对于K疗法我们尚不具备研究能力，但是可以辅助你们，为你们提供特殊的肿瘤细胞样本。”
“谢谢！”杨平对合作持开放的态度，前提是独立自主并且掌握核心技术。
凯瑟琳对实验室的各个项目都表现出浓厚兴趣，尤其是在听到格里芬介绍张林的手势-呼吸研究数据时。
“这让我想起我们在姑息治疗中的一些观察。”凯瑟琳说，“晚期癌症患者常有焦虑和呼吸困难，我们教他们一些简单的呼吸技巧，有时会配合手部动作。虽然没有系统研究，但临床医生普遍感觉有帮助。”
张林在旁边如遇知音：“您觉得这可能是什么机制？”
“除了你们已经发现的注意力调节和神经反射，也许还有社会心理学因素。”凯瑟琳分析，“当一个人感到无助时，给他一个具体的、可控制的身体动作，这种控制感本身就能减轻焦虑，从而间接改善生理状态，这在癌症患者中尤其明显。”
杨平点头：“所以张林的研究可能有价值，揭示潜在的生理调节机制，为症状管理提供简单易行的干预手段，后者可能对资源有限的医疗环境特别有意义。”
张林受到鼓舞，又详细介绍了他计划中的下一步实验。
几天之后，安德森癌症中心将肿瘤细胞样本空运过来，陆小路和格里芬通过优化样本制备和图像处理算法，将PANC-ID1复合物的原位结构分辨率提升到了8.5埃。在这个分辨率下，已经能清晰看到各个亚基的相对位置和大致形状，以及那个摆动附属蛋白上的电荷分布模式。
与此同时，凯瑟琳提供的PAC-FUS1肿瘤细胞系也到了。团队用表面蛋白质组学技术分析发现，那个融合特异性的短肽序列确实暴露在细胞表面，而且相对稳定。
“两个靶点一定存在某种联系。”在项目进展会上，杨平总结，“PAC-FUS1只是PANC-ID1吗，某种特殊情况下的表达。”
“它们结构差异太大，虽然有些相同部分。”凯瑟琳说，她从未这样想过。
杨平思考片刻：“我们可以全面展开两种复核的研究，从结构功能等等，这样才有可能找出它们的内在联系，在没有找出它们的关联前，我们可以分开以它们为靶点设计K因子。”
设计K因子的第一步是确定结合模式。宋子墨和凯瑟琳采用计算机模拟的方法，预测了PAC-FUS1新抗原表位最可能的构象，然后设计了数百个候选结合分子，不是传统的抗体，而是基于纳米抗体和合成肽的杂交结构，更小、更稳定、更容易生产。
候选分子经过初筛，选出二十个亲和力预测最高的，进行基因合成和原核表达。
就在这个关键阶段，一个意外发现改变了所有人的计划。
一天深夜，陆小路在分析一批新的冷冻电镜数据时，发现了一个之前忽略的现象：在PAC-FUS1肿瘤细胞的膜上，不仅缺乏正常的PANC-ID1复合物，还存在一种异常的多蛋白聚集结构。
他放大图像，仔细分析，这些聚集结构由PAC-FUS1融合蛋白作为核心，周围聚集了多种膜受体和信号转导蛋白，形成一个“信号枢纽”。
“看这里。”第二天一早，陆小路把发现展示给团队，“PAC-FUS1不只是改变细胞身份，它还在膜上组建了一个异常的指挥中心。EGFR、c-MET、整合素……这些受体被物理性地拉拢在一起，形成超级复合物，导致下游信号通路持续、强力激活。”
凯瑟琳倒吸一口凉气：“这就解释了为什么单靶点抑制剂无效，抑制一个受体，其他受体可以立即补偿。它们被物理性地捆绑在一起，像一个多头的怪兽。”
“但这也给了我们新的机会。”杨平盯着屏幕，“如果这个超级复合物本身是一个更显着的靶标呢？靶向单个受体可能脱靶，但靶向这种肿瘤特异的复合物结构，特异性会高得多。”
“而且，”陆小路补充，“从结构上看，PAC-FUS1在这个复合物中处于核心位置，多个受体围绕它排列。如果我们的K因子能识别PAC-FUS1的新抗原表位，同时带有某种交联功能，也许能破坏整个复合物的稳定性，一举切断多条信号通路。”
这章没有结束，请点击下一页继续阅读！