刘秀采纳了冯异的计策，派邓禹率军围困巨鹿，自己则与冯异率领精锐部队，星夜兼程，直奔邯郸。
冯异亲自担任先锋，一路上逢山开路，遇水搭桥，避开王郎的主力部队，神不知鬼不觉地抵达邯郸城下，邯郸守军毫无防备，冯异率军猛攻，一举攻破邯郸城，王郎在逃亡途中被斩杀，河北之地就此平定。
此战之后，冯异名声大振，刘秀对他更加器重，身边的将领也对他刮目相看，可冯异依旧保持着谦逊的本性，每逢将士们争抢功劳，他便默默退到大树下静坐，从不参与纷争，士兵们都十分敬佩他，私下里都称他为“大树将军”，久而久之，这个称呼便传遍了全军，连刘秀都对他的谦退之风赞叹不已。
平定河北之后，刘秀的势力越来越大，引起了更始帝刘玄的忌惮，刘玄派尚书令谢躬率领大军进驻邺城，名义上是协助刘秀，实际上是监视刘秀的一举一动，谢躬为人傲慢，与刘秀矛盾颇深，多次暗中刁难刘秀，刘秀虽心中不满，却碍于刘玄的势力，不敢轻易发作。
冯异看出了刘秀的难处，主动向刘秀请命，除掉谢躬这个心腹大患，他对刘秀说：“谢躬傲慢无礼，心怀叵测，若不除之，必成大患，臣愿设计除掉他，为主公扫清障碍。”刘秀沉吟片刻，点头应允，他知道冯异做事沉稳，必有万全之策。
冯异先是派人暗中结交谢躬的部下，摸清谢躬的行踪，然后趁谢躬率军外出征讨其他势力，邺城空虚之际，亲自率领精锐部队，连夜突袭邺城，一举攻破城池，谢躬得知邺城失守，急忙率军回援，刚到城下，就被冯异早已埋伏好的军队团团围住，谢躬拼死抵抗，最终被冯异斩杀，其部下也尽数归降刘秀。
除掉谢躬之后，刘秀彻底摆脱了刘玄的控制，势力更加稳固，而冯异也因功被封为偏将军，可他依旧不骄不躁，治军更加严谨，体恤百姓，所到之处，秋毫无犯，百姓们纷纷箪食壶浆，迎接冯异的大军，这为刘秀赢得了民心，也为日后东汉的建立奠定了坚实的基础。
公元25年，刘秀在鄗城称帝，建立东汉，史称光武帝。
登基之后，刘秀论功行赏，封冯异为阳夏侯，食邑万户，可此时天下尚未平定，赤眉军盘踞关中，势力庞大，对东汉政权构成了巨大的威胁，刘秀派邓禹率军征讨赤眉军，可邓禹接连战败，损兵折将，刘秀无奈，只能改派冯异率军出征，平定关中。
临行前，刘秀亲自为冯异送行，他握着冯异的手说：“关中百姓饱受战乱之苦，流离失所，子卿此去，务必安抚百姓，善待降卒，打仗之时，能攻心则攻心，切勿多造杀孽。”冯异躬身领命：“臣遵旨，必不负主公所托，定能平定关中，安抚百姓。”
冯异率军抵达关中之后，并没有急于与赤眉军决战，他深知赤眉军兵力强盛，士气正旺，强攻必然损失惨重，他先是率军进驻华阴，与赤眉军对峙，然后派人安抚关中百姓，恢复生产，收拢流亡的百姓，同时暗中联络关中各地的豪强，争取他们的支持，慢慢孤立赤眉军。
赤眉军主帅樊崇见冯异按兵不动，以为他畏惧自己，便派人前来叫阵，冯异却始终闭门不出，只是坚守营寨，任凭赤眉军如何辱骂，都不为所动，赤眉军将士渐渐放松了警惕，士气也慢慢低落下来。
时机成熟之后，冯异终于决定与赤眉军决战，他先是挑选了一批精锐士兵，穿上赤眉军的衣服，伪装成赤眉军的士兵，埋伏在崤底一带，然后派少量士兵前去挑战赤眉军，故意示弱，引诱赤眉军追击。
樊崇果然中计，率领十万大军全力追击，追到崤底一带时，早已埋伏好的冯异大军突然杀出，双方展开激战，战场上刀光剑影，杀声震天，激战正酣之时，冯异埋伏的精锐士兵突然从赤眉军阵中杀出，赤眉军将士分不清敌我，顿时大乱，冯异趁机率军猛攻，赤眉军大败，死伤无数，樊崇率领残部拼死突围，最终走投无路，只能向冯异投降。
崤底之战，冯异以少胜多，一举平定了关中最大的威胁赤眉军，消息传到洛阳，刘秀大喜过望，下旨嘉奖冯异，称赞他“功若丘山，德被四海”，还派人送去大量的金银财宝，可冯异却把赏赐尽数分给了手下的士兵，自己分文不取，将士们对他更加敬佩。
平定关中之后，冯异并没有停下脚步，当时关中还有不少割据势力，各自为政，百姓依旧生活在水深火热之中，冯异率军四处征讨，先后平定了延岑、公孙述等割据势力，收复了关中全境。
他在关中推行仁政，减免赋税，鼓励百姓耕种，修复水利，短短几年时间，关中便恢复了生机，百姓安居乐业，路不拾遗，夜不闭户。
冯异在关中威望日盛，百姓们都称他为“咸阳王”，消息传到洛阳，朝中有人嫉妒冯异的功劳，便在刘秀面前进谗言，说冯异拥兵自重，心怀异心，迟早会谋反，刘秀深知冯异的为人，根本不信这些谗言，但也免不了有些顾虑。
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